Fondamenti anatomo fisiologici dell'attività psichica (5/18): La trasmissione sinaptica

Una sinapsi è una giunzione specializzata nella quale un terminale assonico prende contatto con un altro neurone o qualche altro tipo di cellula.
Il terminale assonico viene detto presinaptico, mentre il neurone bersaglio è detto postsinaptico.
Esistono 2 tipi principali di sinapsi, elettriche e chimiche.

Sinapsi elettriche
E' la più antica sinapsi esistente e consiste nel trasferimento di corrente ionica da una cellula ad un'altra.
Esse avvengono in siti specializzati detti giunzioni comunicanti, dove le membrane pre e post sinaptiche sono separate da un piccolo spazio (3nm) e vengono attraversate da speciali proteine dette connessine, dove 6 connessine unite formano un connessone, un canale che permette il passaggio degli ioni dal citoplasma di una cellula a quello di un'altra, creando un flusso bidirezionale.
Le cellule connesse tra di loro attraverso questo sistema sono dette elettronicamente accoppiate.
Questo tipo di trasmissione è molto veloce è sicura, ed è presente nelle glia, nelle cellule dei muscoli lisci e in quello cardiaco, mentre è rara nei neuroni.

Sinapsi chimiche
La maggior parte delle sinapsi dei mammiferi sono di tipo chimico.
Anche in questo caso le 2 membrane sono separate da uno spazio intersinaptico di 20-25 nm detto fessura sinaptica, riempito da una matrice di proteine fibrose extracellulari.
Il terminale assonico presinaptico contiene delle sferette chiamate vescicole sinaptiche, che contengono il neurotrasmettitore, la sostanza chimica utilizzata per comunicare con il neurone postsinaptico.
I granuli secretori sono vescicole di dimensioni maggiori (circa 100 nm), spesso chiamati vescicole a nucleo denso e scuro.
Le specializzazioni di membrana sono densi accumuli di proteine adiacenti alle membrane, mentre i siti di rilascio del neurotrasmettitore sono detti zone attive.

La proteina che attraversa la zona densa della membrana postsinaptica è detta densità postsinaptica, e contiene i recettori del neurotrasmettitore, che convertono il segnale chimico intercellulare in segnale intracellulare, che dipende dal tipo di recettore proteico (un esempio di risposta è il cambiamento di potenziale di membrana).

Esistono diversi tipi di sinapsi:
Se la membrana postsinaptica è posta su un dendrite, la sinapsi viene detta assodendritica, se è localizzata su un altro assone è detta assoassonica, se i dendriti formano sinapsi tra loro si chiama dendrodendritica, o può essere anche di tipo assosomatica.
Anche le dimensioni e la forma delle sinapsi possono variare notevolmente, e ci sono 2 ulteriori divisioni:
Le sinapsi del I tipo di Gray sono le sinapsi asimmetriche in cui le specializzazioni di membrana sul lato postsinaptico sono più dense che sul lato presinaptico.
Le sinapsi del II tipo di Gray sono invece quelle simmetriche.
Quelle di primo tipo sono di solito eccitatorie, mentre quelle di secondo tipo sono inibitorie.

Le giunzioni neuromuscolari sono le sinapsi degli assoni dei motoneuroni del midollo spinale, che hanno una trasmissione veloce e funzionale e sono tra le sinapsi più grandi del corpo, dove la terminazione presinaptica contiene un gran numero di zone attive.
La zona prosinaptica di queste giunzioni è detta placca motrice e contiene una serie di piccole pieghe allineate con le zone attive presinaptiche, garantendo un rilascio di molti neurotrasmettitori sull'ampia superficie della membrana.

I principi della trasmissione sinaptica chimica

Perchè la trasmissione sinaptica funzioni devono esistere i seguenti meccanismi: uno per la sintesi e il rifornimento di neurotrasmettitori nelle vescicole, uno che induca le vescicole a riversare i loro contenuti nella fessura sinaptica in risposta al potenziale d'azione presinaptico, uno per produrre una risposta al neurotrasmettitore nel neurone postsinaptico (elettrica o biochimica), uno che rimuova il neurotrasmettitore dalla fessura sinaptica.
Questi meccanismi devono agire in modo molto veloce.

I neurotrasmettitori
Esistono 3 tipi di neurotramettitori: amminoacidi, amine e peptidi.
Gli amminoacidi e le amine sono piccole molecole incorporate e rilasciate dalle vescicole, i peptidi sono grandi molecole rilasciate dai granuli secretori, tutti e 3 i tipi sono rilasciati sotto diverse condizioni di stimolazione.
La trasmissione sinaptica veloce nel SNC (sistema nervoso centrale) è mediata dagli amminoacidi glutammato (Glu), acido gamma-aminobutirrico (GABA) e glicina (Gly), nelle giunzioni neuromuscolari invece c'è l'amina acetilcolina (ACh).
Negli amminoacidi: il GABA è un inibitore, Glu e il Gly sono eccitatori.
Nelle amine: l'ACh è responsabile di Alzheimer, la Dopamina (DA) del morbo di parkinson, l'Adrenalina della depressione, inoltre sono importanti la noradrenalina (NA) e la serotonina (5-HT).
Nei peptidi sono importanti: la dinorfina e l'encefaline (Enk).

Sintesi ed immagazzinamento del neurotrasmettitore
Il GABA e le amine sono prodotti esclusivamente dai neuroni che contengono specifici enzimi per la loro sintesi.
I trasportatori sono speciali proteine delle vescicole che si occupano di concentrare i neurotrasmettitori dentro di esse.
Amminoacidi legati assieme nel reticolo endoplasmatico rugoso RE, i peptidi, vengono scissi nell'apparato del golgi formando neurotrasmettitori attivi, e condotti al terminale assonico dal trasporto assoplasmatico (granuli secretori).

Rilascio del neurotrasmettitore
E' attivato dall'arrivo di un potenziale d'azione, quando la depolarizzazione della membrana induce l'apertura dei canali per il calcio voltaggio-dipendenti nelle zone attive.
C'è una forte tendenza degli ioni Ca²⁺ ad entrare nella cellula, e quando questo avviene c'è il rilascio del neurotrasmettitore da parte delle vescicole, tramite esocitosi, dove la membrana della vescicola si fonde con la membrana presinaptica nella zona attiva facendo riversare il suo contenuto nello spazio sinaptico.
L'esocitosi è veloce e ciò suggerisce che le vescicole siano già ancorate alle zone attive.
Il calcio può raggiungere concentrazioni molto alte e ciò comporta che le proteine della membrana cambino conformazione, facendo fondere il doppio strato lipidico della vescicola con quello della membrana presinaptica, formando un poco che permette al neurotrasmettitore di uscire (questo legame e la fusione dipende dalla famiglia di proteine SNARE, la vescicola ha la v-SNARE, la membrana la t-SNARE).
La membrana della vescicola viene poi recuperata per endocitosi, e la vescicola viene nuovamente riempita di neurotrasmettitori.
Anche i granuli secrettori rilasciano i neurotrasmettitori peptidici per esocitosi, ma di solito non nelle zone attive, e cmq è un processo più lento che richiede molto flusso di potenziale attivo ad alta frequenza.

Recettori ed effettori
I neurotrasmettitori liberati nella fessura sinaptica influenzano il neurone postsinaptico legandosi a centinaia di specifiche proteine recettrici incastonate nell'inspessimento postsinaptico, e ciò causa cambiamento di conformazione della proteina.
I recettori possono essere divisi in 2 tipi:

Canali ionici trasmettitore-dipendenti: sono proteine transmembrana consistenti di 5 subunità che si uniscono tra loro formando un poro, che si apre solo quando il neurotrasmettitore si attacca in specifici siti della regione extracellulare.
Se gli ioni Na⁺ entrano nella cellula attraverso il canale, la membrana si depolarizza (potenziale eccitatorio) e se si supera il valore di soglia si generano i potenziali d'azione.
La depolarizzazione della membrana postsinaptica da parte del rilascio presinaptico di neurotrasmettitori viene detta potenziale postsinaptico eccitatorio PPSE.

In generale, se un neurotrasmettitore induce Vm (potenziale di membrana) ad avvicinarsi ad un valore che è più positivo della soglia per il potenziale d'azione, l'effetto di questo neurotrasmettitore viene detto eccitatorio, viceversa viene chiamato inibitorio.
L'attivazione dei canali ionici Ach-dipendenti e glutammato-dipendenti induce i PPSE.
Il potenziale postsinaptico inibitorio PPSI si ha quando si porta il potenziale lontano dal valore di soglia e ciò accade con l'attivazione dei canali ionici glicina-GABA-dipendenti, canali permeabili al Cl^-.
Recettori accoppiati alla proteina G: comportano azioni pstsinaptiche più lente, più durature e più diversificate.
Questo processo è diviso in 3 fasi: le molecole del neurotrasmettitore si legano alle proteine recettrici incastonate nella membrana postsinaptica, queste proteine attivano le proteine G, le proteine G essendo libere di muoversi attivano le proteine effettori, che possono essere sia canali ionici proteina G-dipendenti o enzimi che sintentizzano molecole dette secondi messaggeri.
I secondi messaggeri possono attivare altri enzimi nel citosol in grado di alterare il metabolismo, difatti gran parte dei processi metabolici vengono detti recettori metabolici.

Si hanno differenti effetti postsinaptici a seconda del recettore a cui viene legato il neurotrasmettitore, ad esempio l'ACh rallenta le contrazioni ritmiche del cuore provocando una lenta iperpolarizzazione delle cellule del muscolo cardiaco, mentre nel muscolo scheletrico induce la contrazione attraverso una rapida depolarizzazione delle fibre muscolari.

Gli autorecettori sono i recettori presinaptici che sono sensibili al neurotrasmettitore rilasciato dalla terminazione presinaptica, e solitamente sono recettori accoppiati a proteine G che promuovono la formazione di secondi messaggeri.
Gli autorecettori funzionano come una valcola di sicurezza per ridurre la liberazione di neurotrasmettitore quando la loro concentrazione sulla fessura sinaptica raggiunge valori troppo elevati.

Recupero e degradazione del neurotrasmettitore
Una volta che il neurotrasmettitore ha svolto il proprio lavoro, deve essere eliminato dalla fessura sinaptica e ciò può avvenire tramite la diffusione delle molecole del neurotrasmettitore fuori dalla sinapsi.
Nella maggior parte dei casi i neurotrasmettitori vengono riassorbiti nel terminale assonico presinaptico, tramite apposite proteine, presenti anche nelle membrane della glia.
Un altro modo è la distruzione enzimatica del neurotrasmettitore all'interno della fessura sinaptica, ad esempio l'AChE scinde l'ACh nelle cellule muscolari, rendendola inattiva.
Se ad esempio nelle cellule muscolari c'è un'esposizione interrotta ad alte concentrazioni di ACh, si ha la desensibilizzazione, dove i canali vengono chiusi per diversi secondi e ciò impedisce la contrazione muscolare (il gas nervino ad esempio inibisce l'AChE e quindi troppa ACh provoca la desensibilizzazione).

Lo studio degli effetti dei farmaci sul tessuto nervoso è detto neurofarmacologia.
I recettori-antagonisti sono gli inibitori dei recettori, che ne inibiscono il normale funzionamento, legandosi ad essi e bloccandoli, come ad esempio i veleni.
I recettori-agonisti invece, si legano ai recettori simulando l'azione dei neurotrasmettitori (molti farmaci funzionano così).
La nicotina è un recettore agonista che agisce sui recettori per l'ACh del muscolo scheletrico, questi recettori sono detti recettori ACh nicotinici.
Quando la trasmissione sinaptica funziona male, tutto il resto del sistema nervoso funziona male, e si pensa che una trasmissione nervosa difettosa sia la prima causa di gran parte dei disturbi neurologici e mentali.

I principi dell'integrazione sinaptica

La trasformazione di molti input sinaptici in un singolo output neuronale (potenziale d'azione) costituisce una computazione neurale.
La risposta postsinaptica più elementare corrisponde all'apertura di un singolo canale trasmettitore dipendente e ciò depolarizza la membrana postsinaptica provocando il PPSE.
I PPSE in una data sinapsi sono quantizzati, sono multipli di un'inità indivisibile, il quanto corrisponde al numero di molecole trasmettitore presenti nella singola vescicola e il numero di recettori disponibili nella sinapsi.
L'esocitosi delle vescicole avviene in bassa frequenza anche in assenza di stimolazione presinaptica e la risposta ottenuta è detta minipotenziale postsinaptico, e l'ampiezza del PPSE causato dal potenziale d'azione è dunque un multiplo intero dell'ampiezza di questo minipotenziale.
Per determinare quante vescicole rilasciano neurotrasmettitori si usa l'analisi quantica, comparando l'ampiezza del potenziale postsinaptico mini con quella del potenziale indotto.

La sommazione di PPSE è la somma di PPSE necessaria ai neuroni che devono eseguire operazioni sofisticate, ed essa può essere di 2 tipi: sommazione spaziale, quando vengono sommati assieme i PPSE generati simultaneamente da molti sinapsi diverse su un dendrite, e la sommazione temporale, quando sono sommati assieme PPSE generati in rapida successione dalla stessa sinapsi.

Il contributo delle proprietà del dendrite all'integrazione sinaptica
L'efficacia di una sinapsi eccitatoria dipende da quanto essa è distante dalla zona d'innesco e dalle proprietà della membrana dendritica.
I dendriti si comportano come cavi cilindrici elettricamente passivi, sprovvisti di canali ionici.
La corrente sinaptica può prendere 2 vie: dentro il dendrite o attraverso la membrana dendristica, tuttavia, ad una certa d'istanza dal sito d'ingresso della corrente, il PPSE si riduce a zero a causa della dissipazione della corrente attraverso la membrana.
In generale: la depolarizzazione diminuisce con l'aumentare della distanza.
La costante di spazio dendritica è un indice di quanto lontano la depolarizzazione possa diffondersi lungo un dendrite o un assone, è la distanza a cui la depolarizzazione diventa il 37% di quella originaria, e più questa costante è grande e più è probabile che i PPSE generati da sinapsi distanti depolarizzino la membrana a livello del cono di emergenza.
La costanza di spazio dipende dalla resistenza alla corrente dentro il dendrite (resistenza interna r_i), dalla resistenza alla corrente che attraversa la membrana (resistenza di membrana r_m).
Il flusso di corrente tenderà a prendere la via con minor resistenza e il valore della costante aumenterà con l'aumentare della resistenza di membrana e diminuirà con l'aumentare di quella interna.
La resistenza interna è abbastanza costante perchè dipende dal diametro del dendrite e dalle proprietà elettriche del citoplasma, quella di membrana è variabile perchè dipende dai canali ionici aperti, perciò la costante di spazio dendritica non è costante.
Ci sono anche dendriti non passivi, eccitabili, che presentano diversi canali, che cmq non sono sufficienti per generare potenziali in grado di propagarsi senza decremento come gli assoni, ma possono servire per amplificare piccoli potenziali o per veicolare segnali elettrici in altre direzioni.

L'inibizione
I canali trasmettitori-dipendenti consentono il passaggio di ioni Cl^- (cloro negativo) grazie al legame con neurotrasmettitori GABA o glicina, gli ioni portano la membrana a circa -65mV, allontanando il potenziale dalla soglia di attivazione (facendo fluire la corrente positiva verso l'esterno attraverso la membrana).
Questo processo si chiama inibizione per derivazione.
Se il potenziale fosse meno negativo, l'attivazione dei canali causerebbe PPSI iperpolarizzante, quindi In mancanza di PPSI manifesto il neurone è inibito.
I PPSI possono essere sottratti dal PPSE facendo in modo che il neurone postsinaptico inneschi meno facilmente i potenziali d'azione.

Geometria delle sinapsi di inibizione ed eccitazione
Le sinapsi inibitorie del cervello che usano GABA o glicina hanno la struttura di tipo II di Gray, mentre quelle di tipo eccitatorio che usano glutammato sono di tipo I di Gray.
Inoltre, le sinapsi inibitorie su molti neuroni sono incastonate sul corpo cellulare vicino al cono di emergenza assonico.

La modulazione
Si ha quando recettori accoppiati alla proteina G non sono direttamenti associati a canali ionici, ma la loro attivazione modifica l'efficacia del PPSE generati da altre sinapsi che hanno canali trasmettitore-dipendenti.
La modulazione offre un numero quasi illimitato di vie in cui l'informazione codificata può essere trasformata ed utilizzata.

I ricordi sono fissati attraverso la modificazione dell'efficacia delle sinapsi chimiche del cervello.