Genetica del comportamento (4/10): Disturbi cognitivi

Delle cause genetiche dei disturbi cognitivi si sa molto di più di qualsiasi altro comportamento esistente.
Il manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-IV), è il manuale di riferimento con tutta la terminologia usata per i vari disturbi.
Il DSM-IV definisce il ritardo mentale in termini di funzionamento intellettivo inferiore alla media, ritardo che insorge prima dei 18 anni e che è correlato a limiti del funzionamento adattivo.
Il ritardo viene catalogato in 4 livelli: lieve (QI da 50 a 70), moderato (da 35 a 50), grave (da 20 a 35) e gravissimo (meno di 20).
Circa l'85% dei ritardi mentali è classificato come lieve, mentre la media della popolazione è sui 100 di QI.

Genetica quantitativa

Il ritardo mentale non è sempre causato dai geni, ma può anche esser causato da traumi, lesioni e deficienze nutrizionali.
Il ritardo mentale da moderato a grave può anche non esser trasmesso generazionalmente ed esser dovuto ad alterazioni del DNA, invece, se un genitore è lievemente ritardato, il rischio nei figli è di circa del 20%, mentre se entrambi i genitori sono ritardati, il rischio sale al 50%, quindi i fattori ereditabili possono contribuire all'insorgere del ritardo mentale lieve.
Diversi studi concordano nell'affermare che nel ritardo mentale lieve i fattori genetici giocano un ruolo moderato, inoltre ancora non è noto se i problemi comportamentali siano una conseguenza del ritardo mentale o se ci siano fattori genetici responsabili sia del ritardo che del comportamento.

Malattie causate da singoli geni

La fenilchetonuria (PKU) è una malattia recessiva che ha una frequenza di circa 1 individuo ogni 10.000 nascite.
La PKU è causata dalla mutazione del gene PAH (nel cromosoma 12) che causa la mancata degradazione dell'enzima fenilalanina idrossilasi, il quale se si accumula può danneggiare lo sviluppo del cervello.
Chi è affetto da PKU ha QI di solito inferiore a 50, tuttavia, se si tiene una dieta di carne rossa (che contiene l'enzima danneggiante) fino alla fine dell'adolescenza, si riesce a prevenire il mancato sviluppo del cervello.
Anche le donne incinta che hanno la PKU devono rispettare la dieta, per evitare di danneggiare lo sviluppo del feto.

La sindrome dell'X fragile è la seconda causa di ritardo mentale e la più comune per forma ereditaria, ed è 2 volte più frequente nei maschi rispetto alle femmine (1 ogni 1250 nei maschi e 1 ogni 2500 nelle femmine).
Questa sindrome causa ritardo mentale moderato, e i sintomi più evidenti sono le orecchie a sventola, il viso allungato con mandibola prominente, un'insolito modo di parlare, la tendenza ad evitare lo sguardo altrui, vari disturbi del linguaggio.
L'X fragile è causata dall'espansione di una ripetizione di triplette (CGG) sul cromosoma X che lo rendono fragile.
L'espansione del numero di ripetizioni è detta premutazione, e quando essa diventa una mutazione completa, si ha l'X fragile.
Pare che nella ripetizione sia coinvolto il gene FMRP, la cui assenza causa problemi di regolazione proteica.

La sindrome di Rett è la seconda causa di ritardo mentale nelle femmine (1 ogni 10.000), si manifesta verso i 5 anni con problemi di postura e di linguaggio.
In questa sindrome sembra implicato il gene MECP2.

La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia recessiva legata al cromosoma X che causa ritardo mentale ma non come primo effetto, ha una frequenza di 1 ogni 2500 maschi, e causa una progressiva perdita del tessuto muscolare che solitamente porta al decesso entro i 20 anni.

La sindrome di Lesch-Nyhan è una malattia recessiva legata al cromosoma X, con 1 affetto ogni 20.000 maschi, che causa comportamento autolesionista, difficoltà di apprendimento e di linguaggio parlato.
In questa sindrome è il gene HPRT a giocare un ruolo fondamentale, confermando che fattori genetici possono controllare la variabilità nella frequenza delle mutazioni.

La neurofibromatosi di tipo 1 comporta tumori alla pelle e tumori ai tessuti nervosi, è causata da un allele dominante sul cromosoma 17, ha una frequenza di 1 ogni 3.000 nascite, il gene fondamentale è il DMD, e circa la metà dei malati ha difficoltà d'apprendimento.

Aberrazioni cromosomiche

Il ritardo mentale è anche causato da aberrazioni cromosomiche, le più frequenti delle quali riguardano anomaliche che coinvolgono un intero cromosoma sovrannumerario, anche se pure le delezioni posson causare ritardo mentale.
Recenti ricerche han dimostrato che il ritardo mentale può anche essere causato da microdelezioni.

La sindrome di Angelman (AS), è un esempio di imprinting genomico dove c'è una piccola delezione nel cromosoma 15 di origine materna, con frequenza di 1 ogni 25.000, che causa ritardo mentale moderato.
Se la delezione è di origine paterna si ha la sindrome di Prader-Willi (PWS), con frequenza di 1 ogni 15.000 nascite, causa la tendenza a mangiare in eccesso, predispone agli attacchi d'ira e QI inferiore alla media.
Il rischio dei fratelli dei probandi affetti dalla malattia è dell'1%, e queste 2 sindromi sembrano coinvolgere geni diversi (l'AS l'UBE3A, la PWS il SNRPN).

La sindrome di Williams ha frequenza di 1 ogni 25.000 nascite, comporta ritardo nella crescita e difficoltà nell'apprendimento.

La sindrome di Down è stata scoperta nel 1866 da Langdon Down, è causata dalla trisomia del cromosoma 21, rappresenta la causa principale di ritardo mentale (QI medio 55), ed ha frequenza di 1 ogni 1.000 nascite.
Non è una sindrome ereditabile perchè gli individui che ce l'hanno non si riproducono, e il rischio che si presenti nei figli aumenta con l'avanzare dell'età della madre.

Anche la presenza di cromosomi X sovrannumerati causa disturbi cognitivi, nei maschi ad esempio un cromosoma X in eccesso causa la sindrome maschile XXY, con frequenza di 1 ogni 750 nascite, comporta sterilità, testicoli ridotti, crescita di mammelle, QI inferiore alla media, può essere attenuata con una cura ormonale.
Nelle femmine si ha invece la sindrome del triplo X, che ha una frequenza di 1 ogni 1000 e causa un QI inferiore alla media (circa 85).
C'è poi il caso dei maschi con una Y in più (XYY, 1 ogni 1000), e nelle donne con una X in meno (XO), detta sindrome di Turner.
L'XYY causa altezza maggiore, difficoltà nel parlare e forse aggressività maggiore, mentre l'XO (1 ogni 2500) comporta bassezza, sviluppo sessuale anormale, sterilità, QI inferiori alla media, e cmq, il 99% dei feti XO non sopravvive alla gravidanza.

Disturbi dell'apprendimento

Il 10% dei bambini ha difficoltà nell'imparare a leggere, inoltre la lettura è un problema (dislessia) per l'80% dei bambini a cui è stata diagnosticato un problema nell'apprendimento.
Nel disturbo del calcolo sembra esserci una moderata influenza genetica, ed una sostanziale sovrapposizione genetica col disturbo della lettura, e sembra inoltre che il disturbo della lettura si trasmetta di generazione in generazione.
L'analisi DF degli estremi di DeFries e Fulker consente di stimare che circa la metà delle principali differenze tra i probandi e gli individui normali è ereditabile, e grazie a quest'analisi è stato possibile concludere che probabilmente il disturbo di lettura e la capacità di lettura sono influenzati da fattori genetici differenti.
Il disturbo di lettura potrebbe differire quantitativamente piuttosto che qualitativamente dal normale intervallo della capacità di lettura e l'analisi DF analizza i legami tra ciò che è normale e ciò che è anormale, inoltre l'analisi DF può essere usata per esaminare le origini genetiche ed ambientali del contemporaneo manifestarsi di più disturbi.
Si pensa che il disturbo di lettura sia causato da geni multipli e da diversi fattori ambientali, e recentemente è stato individuato il primo locus QTL correlato al disturbo di lettura.
L'analisi di linkage a QTL è un metodo efficace per lo studio di fratelli, quando uno dei fratelli presenta il disturbo di lettura, il punteggio relativo alle capacità di lettura dell'altro fratello risulta più basso se i 2 fratelli hanno in comune gli stessi marcatori del DNA sul braccio corto del cromosoma 6.
Diversi studi han evidenziato associazioni con QTL significative tra il disturbo di lettura ed i marcatori del cromosoma 6 e del cromosoma 15.

Disturbi della comunicazione

Nel DSM-IV ci sono 4 tipi di disturbi della comunicazione: il disturbo dell'espressione del linguaggio (parlare), il disturbo misto dell'espressione del linguaggio e della ricezione del linguaggio (comprendere), il disturbo della fonazione e il balbettare.
Diversi studi hanno confermato che questi disturbi sono ereditari, circa 1/4 dei parenti di primo grado di bambini affetti manifesta le stesse patologie, mentre studi familiari sulle balbuzie hanno dimostrato che 1/3 dei balbuzienti appartiene a famiglie nelle quali c'è almeno un altro balbuziente, si ha quindi anche nelle balbuzie una sostanziale influenza genetica.

Demenza

Il 15% della popolazione di età superiore agli 80 anni soffre di demenza, ed il numero delle femmine affette è il doppio di quello dei maschi.
La demenza è la quarta causa di morte nella popolazione adulta, inoltre, almeno la metà di tutti i casi di demenza è dovuta al morbo di Alzheimer.
La demenza può anche esser causata da infarti multipli, dall'aids, da traumi gravi, dalla corea di Huntington e da altre cause.
Il rischio per chi ha 85 o più anni di sviluppare l'Alzheimer in caso si abbiano parenti di primo grado malati, è del 50%, questa malattia ha dunque una discreta influenza genetica, dove si ha una forte associazione allelica con un gene sul cromosoma 19.
Questo gene ha 3 alleli (chiamati 2, 3 e 4), e si ha un rischio 6 volte maggiore di sviluppare il morbo se si hanno una o due coppie dell'allele 4, che rappresenta quindi un fattore di rischio ma non è nè necessario nè sufficiente per sviluppare la demenza, infatti anche se questo allele è responsabile di circa il 15% della varianza del rischio, circa la metà degli affetti non lo possiede.