Genetica (4/8): Le basi cromosomiche dell'ereditarietà

La teoria cromosomica dell'ereditarietà sostiene che i geni mendeliani possiedono specifici loci sui cromosomi e questi ultimi segregano e si assortiscono in modo indipendente.

L'embrionologo Morgan fù il primo ad associare uno specifico gene a un particolare cromosoma, e seppur scettico verso le teorie mendeliane, tramite i suoi esperimenti ricavò prove convincenti che i cromosomi costituiscono la sede dei fattori ereditari di Mendel.
Per i suoi esperimenti Morgan selezionò una specie di moscerino della frutta, Drosophila melanogaster, e lo usò per fare diversi miscugli e accoppiamenti, dove tutti erano con gli occhi rossi, tranne un raro caso di moscerino con gli occhi bianchi.
Il fenotipo più comune nelle popolazioni naturali viene definito wild type (tipo selvatico), mentre i caratteri alternativi ad esso vengono detti fenotipi mutanti, perchè sono dovuti ad alleli probabilmente originati da cambiamenti o mutazioni.

Morgan capì inoltre che il genere responsabile del carattere degli occhi bianchi doveva essere localizzato esclusivamente nel cromosoma X, e dato che i maschi possiedono un solo cromosoma X, non c'era nessun allele di tipo selvatico in grado di neutralizzare l'allele recessivo.
I geni situati su un cromosoma sessuale vengono definiti geni legati al sesso.

Ogni cromosoma possiede centinaia o migliaia di geni, e questi geni tendono ad essere erditati insieme negli incroci genetici, e questo tipo di geni viene chiamato geni concatenati (linkage).
La ricombinazione genetica è la produzione di una progenie caratterizzata da nuove combinazioni dei caratteri ereditati dai due genitori.
Le generazioni P sono quegli individui della progenie che possiedono combinazioni di caratteri che non corrispondono a quelle osservate nei genitori.
Il quadrato di Punnett permette di prevedere i rapporti dei genotipi e dei fenotipi della progenie.
Il tipo parentale è quella progenie che eredita un fenotipo uguale a uno dei due fenotipi parentali, e quando la progenie manifesta nuove combinazioni di caratteri, essi vengono chiamati ricombinati.
La ricombinazione tra geni non concatenati avviene a causa dell'orientamento casuale dei cromosomi omologhi durante la metafase della meiosi I, la quale provoca l'assortimento indipendente degli alleli.

I geni concatenati non seguono la legge dell'assortimento indipendente, dato che sono localizzati su uno stesso cromosoma e quindi tendono a spostarsi assieme durante la meiosi e la fecondazione, ma la ricombinazione tra geni concatenati si verifica.
Il crossing over è lo scambio di segmenti tra cromosomi omologhi che rompe la concatenazione tra i due geni ed è quindi il responsabile della ricombinazione dei geni concatenati.
Il crossing over avviene durante la meiosi I e in questa occasione i cromatidi non fratelli possono rompersi in siti corrispondenti, scambiandosi frammeti di DNA, ed i cromosomi ricombinati possono portare nuove combinazioni alleliche.

Alfred H. elaborò la mappa genetica che elenca la sequenza dei loci genici lungo un particolare cromosoma.
Sturtevant ipotizzò che più 2 geni sono distanti su un cromosoma e maggiore è la probabilità che tra loro si realizzi un crossing over, perchè aumenta il numero di punti in cui esso può verificarsi, e quindi la frequenza con cui si manifestano i rimescolamenti aumenta con l'aumentare della distanza che separa i 2 geni.
Così per verificare la sua ipotesi iniziò a mappare i geni in una mappa basata sulle frequenze di ricombinazione detta mappa di concatenazione (o di linkage), ed espresse la distanza tra geni in unità di mappa, con l'unità di misura centimorgan pari a 1% di frequenza di ricombinazione.
La frequenza di ricombinazione di cromosomi talmente distanti da far accadere sempre il crossing over è pari al valore massimo di 50%.
E' anche da ricordare che un secondo crossing over annulla il primo, e per questo motivo la frequenza di crossing non è del tutto uniforme e quindi le unità di mappa non costituiscono una misura assoluta.
Altri metodi consentono di crostruire le mappe citologiche dei cromosomi, che localizzano i geni rispetto alle caratteristiche cromosomiche.

I cromosomi sessuali

Esistono 2 tipi di cromosomi sessuali, X e Y.
Il sesso è un fatto di probabilità, chi eredita 2 cromosomi X sviluppa il sesso femminile, chi uno X e uno Y, maschile.
Il gene indispensabile per lo sviluppo dei testicoli è detto SRY, inoltre senza alcuni geni localizzati sui cromosomi Y, i maschi non riescono ad esercitare le loro funzioni riproduttivi.
Ogni maschio che riceve l'allele recessivo dalla madre manifesterà il carattere in questione, e per questo motivo i maschi hanno molte più malattie ereditarie legate agli alleli recessivi del sesso.
Una malattia legata al sesso è la distrofia muscolare di Duchenne che causa l'indebolimento dei muscoli e difficoltà di coordinamento, ed infine la morte.
L'emolifia è un'altra malattia legata al sesso dovuta all'assenza di una o più proteine coinvolte nella coagulazione del sangue.
Nelle femmine dei mammiferi uno dei 2 cromosomi X viene quasi sempre disattivato nel corso dello sviluppo embrionale, quindi maschi e femmine possiedono la stessa dose di geni con loci sul cromosoma X, e l'X inattivo si condensa formando una struttura nota come corpo di Barr, i cui geni, per la maggior parte, non vengono espressi anche se attivi.
Se una femmina è eterozigote per un tratto legato al sesso, metà delle sue cellule esprimono un allele e metà l'altro.

Errori ed eccezioni nell'ereditarietà cromosomica

I disturbi fisici o chimici e gli errori nel corso della meiosi possono danneggiare i cromosomi e alterare il loro numero nella cellula.

La non-disgiunzione si ha quando i membri di una coppia di cromosomi omologhi non si separano correttamente durante la meiosi I, o i cromatidi fratelli non si separano nella meiosi II, e quando ciò accade il gamete riceve 2 cromosomi dello stesso tipo, mentre l'altro non ne riceve nessuno.
Se uno di questi gameti si unisce con un gamete normale durante la fecondazione, la progenie avrà un numero di cromosomi anomalo, in una condizione nota come aneuploidia.
Se il cromosoma è presente in triplice copia in una cellula uovo fecondata si ha l'aneuploide trimosomico, mentre la cellula che ha un cromosoma in meno viene detta monosomica.
Se questa anomalia accade durante lo sviluppo embrionale, la mitosi la trasmetterà a tutte le cellule, e l'intero organismo avrà seri problemi.
La poliploidia si ha quando gli organismi possiedono più di 2 corredi cromosomici completi.
Sembra che un cromosoma mancante o uno in più, disturbino di più l'organismo rispetto alla presenza di intere serie di cromosomi sovrannumerati.

La rottura di un cromosoma può dare origine a 4 diversi tipi di alterazioni:

La delezione si ha quando un frammento cromosomico privo di centromero viene perso durante la divisione cellulare.
La duplicazione si ha quando il frammento della delezione si aggiunge durante la meiosi al cromatido fratello o a un cromosoma omologo.
L'inversione si ha quando il frammento si ricongiunge sul cromosoma originario ma orientato nel verso opposto.
La traslocazione si ha quando il frammeto si aggiunge ad un cromosoma non omologo.

Questi effetti possono essere deleteri per l'organismo e spesso letali, e le inversioni e le traslocazioni possono alterare il fenotipo.

Malattie genetiche dovute ad alterazioni cromosomiche
La non-disgiunzione può provocare l'aborto spontaneo, e un'altro tipo di aneuploidia può causare la sindrome di Down, dove c'è un cromosoma 21 sovrannumerario, in modo che ogni cellula somatica possiede 47 cromosomi.
Questa sindrome comporta tratti comuni del viso, bassezza, sterilità, obesità, ritardo mentale e predisposizione a diverse malattie, e la maggior parte dei soggetti non arriva alla terza età.
La sindrome di Down deriva dalla non-disgiunzione nel corso della produzione dei gameti di uno dei 2 genitori, e pare che maggiore sia l'età della donna incinta e maggiore sia la possibilità di avere un figlio Down.
La sindrome di Klinefelter si ha quando c'è in sovrannumero il cromosoma X nel maschio (XXY), in tal caso gli individui sono sterili e hanno spesso caratteristiche femminili.
Nel caso del XYY nei maschi, questi sono solitamente più grossi e robusti.
Nelle donne l'XXX non comporta differenze dall'XX ad eccezione del loro cariotipo.
La monosomia X nelle femmine, nota come sindrome di Turner, si ha quando c'è un solo cromosoma X e ciò comporta sterilità e il non sviluppo degli organi sessuali.
La cri du chat si ha quando il numero di cromosomi è normale ma c'è una delezione nel cromosoma 5, e ciò comporta ritardo mentale nel piccole e testa piccola, e i soggetti muoiono da piccoli.
La leucemia mieloide cronica CML è un tumore che interessa le cellule che producono globuli bianchi, che è causata da una traslocazione reciproca.

Nei mammiferi, alcuni tratti ed alcune disfunzioni ereditarie dipendono da quale dei genitori trasmette gli alleli relativi al carattere in questione.
La sindrome di Prader-Willi è causata da ritardo mentale, obesità, bassezza, manie e piedi piccoli, ed essa si manifesta se il bambino eredita il cromosoma 15 delezionato dal padre, mentre se lo eredita dalla madre ha la sindrome di Angelman, che comporta riso incontrollabile, movimenti convulsi e anomalie varie motorie e mentali.
L'imprinting genomico è quando un gene situato su un cromosoma rimane silente mentre il suo omologo situato sul cromosoma omologo si esprime, e ciò spiegherebbe il perchè della diversità degli effetti a seconda che il gene sia maschile o femminile.
La sindrome dell'X fragile si ha quando il cromosoma X ha un'aspetto anomalo, che causa ritardo mentale.
Questa sindrome viene trasmessa più facilmente dalla madre perchè se un maschio XY eredita un cromosoma X fragile, questo deve necessariamente provenire dalla madre.

Non tutti i geni di una cellula eucariotica sono situati nei cromosomi nucleari, ci sono anche geni nei mitocondri, nelle piante, nei plastidi.
I geni citoplasmatici non seguono però il quadro ereditario mendeliano.
Nei mammiferi i mitocondri contenuti nello zigote derivano tutti dal citoplasma della cellula uovo, e le mutazioni a livello di DNA mitocondriale provocano malattie rare, che solitamente riducono la quantità di ATP prodotta dalla cellula.
Le strutture organiche più sensibili alle carenze di energia sono il sistema nervoso e l'apparato muscolare, e ad esempio la miopatia mitocondriale comporta debolezza e deterioramento muscolare, in altri casi queste mutazioni possono fare insorgere diabete e malattie cardiache.